孟德尔随机化表示：肥胖系统性的癌症风险被低估了！

在过去70年里，研究课题技术人员注意到了造成乳癌的多种心理因素，有数酒精、酗酒、老年人和辐照，职业环境中都的致癌物质以及感染心理因素。但是还有共约一半的乳癌负债累累与以上心理因素无关。确定致癌或许共存许多瓶颈，有数流行病学研究课题设计的局限普遍性、混心理因素和本质一整等问题，以及对罕见乳癌的统计能力不足。乳癌潜在的或许有确实有数人群中都相对来说普遍共存的心理因素，如空气污染或水污染，也有确实只和成年人或青少年某个特定时间小窗有关。孟德尔逻辑系统（MR）为克服某些局限普遍性提供了希望，可进一步阐明乳癌的潜在或许。MR是一种来进行函数数据分析，将基因变异（例如单核苷酸多态普遍性SNP）作为待研究课题暴露心理因素的来进行函数。相对来说于有别于的捕捉到普遍性研究课题，MR的优势在于，亲代等位基因是随机均等给子代的，从而可能会了本质一整引起的偏倚，混心理因素的冲击也非常举例来说。UK Biobank等大型队列的大规模全基因组数据以及乳癌全基因组关联研究课题（GWAS）的运用于，显现出着关键的作法学实质普遍性，使得不太可能可以对大多数乳癌与一系列危险心理因素展开很好的MR数据分析。例如，糖尿病是新备受关注的一个乳癌或许，有别于的流行病学研究课题显然辩解没有确凿的结论，孟德尔逻辑系统研究课题的结果阐明了多种乳癌和糖尿病的方面普遍性，有数肾癌、癌症和心脏病。与任何其他研究课题设计一样，MR研究课题也有自己的弱点，所以不能弱小地阐释MR的研究课题结果，而应将其视为对其他研究课题设计的补充。下上图详细演示了MR的运用于场景（上图1）。上图1 孟德尔逻辑系统（MR）对确切乳癌病因的希望实例：以致于方面的乳癌负债累累研究课题剧中一项针对捕捉到普遍性数据的综述确实，老年人会增大13种乳癌的确实会，结论等级为“充足”。根据队列研究课题中都的乳癌特异普遍性相对来说确实会估计，归因于以致于和老年人的乳癌人群占比估计为6%，这一比例在未来几十年确实还会攀升。在颇高总收入发展中国家，估计以致于才会成为仅次于棉花的第二大乳癌诱因。研究课题作法通过以下作法获得BMI对每种乳癌冲击的MR预测值：① 对推断会冲击BMI的SNPs来进行加权归因于BMI的基因突变来进行；② 每种特定乳癌的GWAS结果。BMI的基因突变来进行来自GIANT consortium和UK Biobank的Meta数据分析，有数70万名测量过BMI的参与者的全基因组数据，归因于了714个与BMI方面的独立基因突变变异，P值为5x10-8。在与老年人方面的13种乳癌中都，有大型GWAS结果的乳癌为7个，有数结直肠癌、肾癌、癌症、卵巢癌、子宫内膜癌、丙型肝炎和食管癌。MR推测并细化了BMI对六种老年人方面乳癌的本质震荡在WCRF（世界乳癌研究课题该基金会）通报中都，有6种乳癌确定与BMI呈恰巧方面关连，MR数据分析也捕捉到到了这些乳癌的确实会增大。然而，6种乳癌的数据外显示，MR数据分析中都的确实会预测值明显略低于WCRF的预测值，例如肾癌：BMI每增大5个各单位，MR数据分析中都RR = 1.59，而WCRF通报中都RR =1.30。MR与有别于的捕捉到普遍性研究课题在相对来说确实会估计上的差异，确实部分阐释为MR数据分析可能会了本质一整的偏倚和混心理因素的冲击。非常不可忽视的是，由于MR估计举例来说BMI的基因突变替代指标，MR确实非常好地反映了在整个可持续中都持续较颇高的BMI对生病确实会的冲击，从而纠恰巧了单个时间点测量BMI造成的误差。基于这些MR结果，颇高总收入发展中国家中都颇高BMI造成的6种乳癌负债累累可达致8%，而先当年的预测值为3%，确实早先的数据大大夸大了老年人方面的乳癌确实会。丙型肝炎和心脏病：MR结果与捕捉到普遍性研究课题不同BMI与丙型肝炎和心脏病确实会的方面普遍性，MR的估计与早先的捕捉到普遍性研究课题不一致。先当年的捕捉到普遍性研究课题确实，颇高BMI对绝经当年丙型肝炎有适度保护措施作用，这样一来轻度增大绝经后丙型肝炎的生病确实会。与之不同的是，MR数据分析确实颇高BMI与两种丙型肝炎确实会的降低外共存方面普遍性。都只，MR数据分析中都，颇高BMI与心脏病和两种亚型（鳞癌和小巨噬细胞癌）的确实会增大具有方面普遍性，这与早先的捕捉到普遍性研究课题结论有所不一致，即以致于和心脏病共存负方面关连。BMI与心脏病确实会之间的恰巧方面关连与有别于的捕捉到普遍性研究课题形成了一时期，这确实在一定程度上用BMI对酒精方式的冲击来阐释。最近的基因结论确实，BMI的增大确实会造成非常大的酒精几率，以及非常强烈的酒精行为。这显然老年人是心脏病的一个尚未被了解到但不可忽视的致病心理因素，但它是由其对酒精方式的冲击所介导的。对于丙型肝炎，MR数据分析确实，对于绝经当年和绝经后疾病，BMI的增大都有保护措施作用，这与有别于的捕捉到普遍性研究课题形成了鲜明的对比，后者显示出BMI的增大与绝经后丙型肝炎的恰巧方面普遍性。这些结果确实，BMI与丙型肝炎之间的关连比早先认为的非常为复杂。有新的结论确实，未满后体重的增大（而不是体重本身）是丙型肝炎确实会的一个决定心理因素，似乎可以阐释上述矛盾结果，在中都老年时代转变为以致于或老年人确实是绝经后丙型肝炎确实会增大的一个不可忽视心理因素。当然，针对上述隐喻开展进一步研究课题是很有必要的，丙型肝炎就是一个明显的都是，MR研究课题凸显了BMI与乳癌间比早先现实的非常为复杂的关连。参考文献：International Journal of Epidemiology. 2019； 48： 816–821