PNAS：耶鲁科学家发现阻断HPV感染新疗法！或可弥补宫颈癌接种不足

人状瘤病原（HPV）是包括宫颈癌、癌、口咽癌在内的几种乳癌的主要性疾病，每年全世界有近30万妇女杀于宫颈癌。尽管疫苗为持续性HPV细菌感染包括了准确的第一道防线，但它们无法持续性所有HPV甲型号的细菌感染，具有一定值得注意，且在此之前也无法除此以外减缓HPV细菌感染或传播的药物。因此，科学研究工作人员仍在继续寻找牵制该病原的其他选择。

在3月17日公开发表于PNAS上的一项新科学研究中会，加州大学伯克利分校乳癌中会心的科学研究工作人员归功于一种可以解救HPV细菌感染的分析分析方法，他们多肽了一种可以解救病原细菌感染肝细胞通路的酪氨酸。科学研究工作人员指出，这种分析方法不太可能如此一来度不仅并能病患HPV，也并能病患其他病原细菌感染 [1]。

图像来源：PNAS [1]

先前的科学研究确实，病原拷贝即可要病原氨基酸和肝细胞氨基酸错综复杂的关键化学键。这些氨基酸酪氨酸了细菌感染的许多各个方面，包括病原基因组到拷贝位点的输送。

HPV是一种无包膜DNA病原，成份360个L1主要衣壳细胞分子结构和72个L2衣壳细胞分子结构。在HPV细菌感染中会，逆向囊泡转运复合物retromer与病原衣壳细胞L2相结合，并将进到的病原粒子界定到逆行输送通路，输送到肝肝细胞，在那里病原可以意味着表征。

积极支持该科学研究的Daniel DiMaio博士制作组先前已推测肝细胞投射酪氨酸的核心作用短片出奇的更长。这些酪氨酸投射肝细胞膜仅即可6个的核酸，而与retromer细胞相结合仅即可3个的核酸。

“我们似乎可以多肽一种更长酪氨酸，使其足以投射肝细胞膜，相结合retromer并解救细菌感染。我们决定试图一下，”DiMaio说，“幸运的是，试图的第一种酪氨酸就起作用了。”

具微来说，科学研究工作人员多肽了一种则有29个氨基酸的酪氨酸，取名为P16/16 。该酪氨酸涵盖HPV16衣壳细胞L2的retromer相结合位点（retromer-bindingsite，RBS）和肝细胞投射酪氨酸（cell-penetratingpeptide，CPP）（下图A）。他们将P16/16加入到仍未倍受细菌感染的HeLa肝细胞（人宫颈癌肝细胞）培养基中会，推测这些酪氨酸进到了肝细胞质并与retromer相结合（下图B）。接着用HPV16假病原细菌感染HeLa肝细胞时，病原就不必如此一来与retromer相结合并返回内微，因为retromer被酪氨酸相结合，细菌感染就被抑制了。

A：（顶部）近似于野生型号CPP短片（深蓝色）和RBS（绿色）的L2酪氨酸核酸。CPP或RBS甲基化酪氨酸中会的替换以蓝色推断。B：将仍未细菌感染的HeLa肝细胞与P16/16孵育3小时后染色。深蓝色标上Retromer右方，绿色标上P16/16右方。相异的信号在合并图谱中会为蓝色，肝肝细胞呈蓝色。（图像来源：PNAS [1]）

测试结果还推断，P16/16能招致细菌感染的低剂量依赖性增大（下图）。此外，该酪氨酸也能有效减缓HPV18和HPV5 假病原的细菌感染。这两种病原是值得注意依赖于retromer的其他HPV类型号，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致癌型号HPV，细菌感染生殖器小肠，而HPV5是一种与指甲疣和乳癌之外的其发展型号HPV。

图像来源：PNAS [1]

接下来的测试推测，这种病原细菌感染减缓作用即使在P16/16被消除后基本上存在 。“事实上我们不知道酪氨酸的活性有大概，但这种抑制作用不太可能是不可逆转的。病原确实也从肝细胞中会变为了。肝细胞有某种方式可以感觉到细菌感染无法正常进行，因此它可以清除病原。”DiMaio推论道。

也就是说，如果进到的病原不与retromer相结合，肝细胞就具有清除重新占领病原的前提，假定在这一步更长暂的减缓会不可逆的抑制病原细菌感染。

在与威斯康星大学的同事进行的后续微内测试中会，科学研究工作人员推测P16/16也能减缓激素的HPV细菌感染。这确实P16/16在雌性激素生殖道中会无法失活，并且能够进到该其组织中会全力支持HPV细菌感染的一组角朊肝细胞。

最后值得一提的是，无论是肝细胞测试还是激素测试，P16/16均仍未推断明显的毒素。

总结来说，这项科学研究确实了retromer酪氨酸的逆行HPV重新占领肝细胞的前提，并验证了肝细胞内病原转运作为抗病原靶点的可行性。

由于retromer还与其他病原（丙型号肝炎病原、流感病原、腺之外病原、癌症病原等）细菌感染有关，该科学研究中会多肽的酪氨酸P16/16和其他靶向retromer的分子结构也不太可能受到影响这些病原的细菌感染。

尽管在病患上使用酪氨酸存在挑战，但确定一种易倍受干扰且必即可的肝细胞内氨基酸错综复杂化学键，不太可能会激发开发更多抑制这种化学键的药物。基于此意图的分析方法不太可能会等同于于多种病原。

之外学术著作：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117