Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法移除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的找到至今已依然了一个多世纪，但仍然是一个无法预防，治疗法或治愈的病症。等位基因及环境被认为是引发该病的最主要各种因素。其里，髓系细胞膜2里传达触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的等位基因。近日，斯坦福大学医学院的一项取而代之数据分析表明，TREM2的高几率突变就会造成了神经系统里的免疫细胞膜——小增生细胞膜热量盈余。当这些细胞膜在热量亏空情况下工作时，它们无法有效地清除复合物棕的造就，因而无法保护脊髓免受复合物棕的破损。β-淀粉样复合物是一种黏性复合物，它是脊髓在行政机构较长时间取而代之功能时激发的一种亚硝酸盐。如果这些复合物质未能被迅速清除，围住形成棕块，它就就会破损附近的脊髓。β-淀粉样复合物棕块是阿尔茨海默病的主要化学合成不同之处之一。该数据分析的资深作者Marco Colonna教授知道，“每个人都有一些复合物棕，但这些小增生细胞膜的活动能影响棕块对脊髓的破损程度。”如果小胶细胞膜取而代之紊乱，神经系统就就会加速脊髓发育的过程。如果这些细胞膜取而代之功能不够强而有力，神经系统就可以延误这个过程。”这项数据分析相比之下，如果能让小增生细胞膜始终保持热量充沛，那么我们就都能提高脊髓破损，先行阻止老年痴呆症病症经历认知衰退。这项数据分析发表在8月末10日的Cell期刊上。图片举例：Cell热量亏空的小增生细胞膜自噬被激活小增生细胞膜是神经系统里的清洁工，它们吞噬并毁坏死亡的细胞膜，微生物和分子破洞。Colonna和他的同事之前的数据分析不太可能表明，较长时间的小增生细胞膜都能包围复合物棕，遏制破损区域。然而，依赖于TREM2的大鼠的小增生细胞膜无法未完成这些取而代之功能，它们就会形同复合物棕不够广泛地传播并破损脊髓。为了验证为何空投某种TREM2突变的小增生细胞膜无法未完成自己的职责，Colonna、博士后数据分析医护人员Tyler Ulland和名教授Wilbur Song及同事们构建了尚可激发淀粉样棕和敲除TREM2的大鼠。当数据分析医护人员在光学仪器下检视小增生细胞膜时，他们找到这些细胞膜内激发了大量的自噬腺冻（autophagic vesicles），这些自噬诱发出名的小增生细胞膜正在消化自身的复合物质。结合葡萄糖组学和RNA测序，数据分析医护人员找到这种诱发自噬与mTOR频谱渠道毛病有关，而mTOR频谱渠道能影响ATP水平和催化反应必需，这意味着小增生细胞膜的热量粮食供应刚耗尽。接下来，数据分析医护人员检视了空投了高几率TREM2突变的老年痴呆症病症审讯的小增生细胞膜。这些细胞膜的自噬系统同样被过分激活。在AD数学模型大鼠（5XFAD）里，紊乱TREM2就会使自噬诱发出名。图片举例：Cell为小增生细胞膜供能，稳定下来其吞噬取而代之功能数据分析医护人员推测，如果TREM2依赖于造成了了热量稀缺，那么为小增生细胞膜提供额外的热量无论如何能就会稳定下来它们的工作并能。数据分析医护人员用一种热量多样的衍生物——Cyclocreatine妥善处理大鼠小增生细胞膜，果然找到这些小增生细胞膜重取而代之包围了淀粉样复合物棕块。为了验证这种衍生物应该能提高活体神经系统的破损，数据分析医护人员给敲除TREM2的大鼠喂饲了6个月末的Cyclocreatine或安慰剂。结果找到，在喂饲Cyclocreatine的大鼠的神经系统里，小增生细胞膜包围复合物棕，脊髓破损显着提高。Ulland知道：“如果你必需小增生细胞膜的葡萄糖并能，你可以提高很多破损。这表明，小增生细胞膜需要长时间良好才能妥善处理这些对脊髓的威胁。”热量必需（+cyclocr）可以保护Trem敲除的AD数学模型大鼠的脊髓。（蓝色：淀粉样复合物棕。黄色：小增生细胞膜）图片举例：Cell找出具有类似Cyclocreatine取而代之功能的物质Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为水和必需剂出售来增肌。然而，这些衍生物与心脏病、肾脏病症和葡萄糖原因有关。数据分析医护人员不太可能开始审核其他都能支持热量葡萄糖，同时又没有Cyclocreatine副作用的衍生物。Colonna知道：“我们强烈谴责去商店为你的父母或祖父母购买Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，特别是长期服用，就会有十分严重的几率。”TREM2是小增生细胞膜上的一种凹凸不平受体，它的突变增加了患老年痴呆症的几率，这表明取而代之功能齐全的小增生细胞膜在神经系统抗击病症的并能里起着最主要作用。Colonna知道：“我们正在试图验证能否让小增生细胞膜过以致于出名从而使它们的取而代之功能比较长时间情况下不够强而有力。如果只能稳定下来较长时间取而代之功能，那么小增生细胞膜治疗法只就会对那些小增生细胞膜存在毛病的人有用。但是如果能使小增生细胞膜过分出名，这种疗法无论如何对每个人都有用。这是一种有趣的风险。”重构应是;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.